在另一實施例中，在前3個月每週一次，在隨後3個月每兩週一次且此後每月一次投與抗CD19抗體。 在又一實施例中，在前3個月每週一次，在隨後3個月每兩週一次且此後每月一次投與抗CD19抗體。 腫瘤分類2025 「功效資料」係指對照臨床試驗中所獲得之資料，其展示藥物有效地治療疾病，諸如癌症。 腫瘤分類 MOR00208之功效資料提供於本文中之實例中。
由於其發作緩慢，因此早期CLL通常不進行治療，此係因為咸信早期CLL干預不會改善存活時間或生活品質。 諸如FCR (氟達拉賓、環磷醯胺及利妥昔單抗)及BR 腫瘤分類2025 (依魯替尼及利妥昔單抗)之組合化學療法方案有效用於新近診斷CLL及復發性CLL兩者。 在第一態樣中，本發明係關於一種用於治療血液癌患者之醫藥組合物，其包含抗CD19抗體與來那度胺之治療組合，其中該治療延長該等患者之總存活期及/或無進展存活期。 在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療血液癌患者之醫藥組合物，其包含抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體係與來那度胺組合投與且其中該治療延長該等患者之總存活期及/或無進展存活期。
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因此，存在此生物體反應之細胞(例如癌細胞、慢性感染細胞等)已設計避開PCD及吞噬細胞移除之方式。 CD47「不吃我」信號在廣泛多種病變細胞、癌細胞及感染細胞上構成性地上調，從而允許此等細胞避開吞噬作用。 阻斷一種細胞(例如癌細胞、感染細胞等)上之CD47與另一種細胞(例如吞噬細胞)上之SIRPoc之間的相互作用之抗CD47劑抵消CD47表現之增加且促進癌細胞及/或感染細胞之吞噬作用。 因此，抗CD47劑可用以治療及/或預防廣泛多種病況/病症。
- 在一些實施例中，第二多肽能夠增大融合蛋白之尺寸，例如使得融合蛋白將不會迅速地自循環中清除。
- 在所測試細胞株中，所有六種均展示單獨用馬羅單抗(抗CD47)治療之吞噬作用增加。
- 如請求項16或17之方法，其中該癌症為血液癌，包括但不限於慢性淋巴球性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤或急性淋巴母細胞白血病。
- 實際上，合適的抗SIRPα抗體會促進受損細胞先於正常細胞之優先吞噬作用。
- NHL之特徵在於積聚於淋巴結、血液、骨髓及脾中之淋巴球的純系增殖，但可能涉及任何主要器官。
- 在一特定態樣中，本發明係關於一種藉由以改善無進展存活期及/或總存活期的量向患者投與抗CD19抗體及來那度胺來治療血液癌患者之方法，其中該患者已接受一種先前治療線。
- 反應之中值持續時間為21.7個月(95% CI，21.7個月未達到)，且12個月反應率持續時間為71.6% (95% CI，55.1至82.9%)。
在一特定態樣中，本發明係關於一種藉由以改善無進展存活期及/或總存活期的量向患者投與抗CD19抗體及來那度胺來治療血液癌患者之方法，其中該患者已接受兩種或更多種先前治療線。 在一個實施例中，兩種先前治療線包括用R-CHOP進行治療。 在另一實施例中，兩種先前治療線包括用利妥昔單抗進行治療。 腫瘤分類2025 在一個實施例中，12個月總存活率改善至大於55%。 在一個實施例中，12個月無進展存活率改善至大於35%且12個月總存活率改善至大於55%。 在一特定態樣中，本發明係關於一種藉由以改善無進展存活期及/或總存活期的量向患者投與抗CD19抗體及來那度胺來治療血液癌患者之方法，其中該患者已接受一種先前治療線。
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在達成完全反應之患者中，尚未達到中值反應持續時間；12個月及18個月反應率持續時間為93.2% (95% CI，75.4至98.3%)。 在達成部分反應之患者中，中值反應持續時間為4.4個月(95% CI，2.0至9.1個月)。 「投與」或「投藥」包括(但不限於)藉由可注射形式，諸如(例如)靜脈內、肌肉內、皮內或皮下途徑或經黏膜途徑，例如以用於吸入之鼻用噴霧或氣溶膠形式或以可攝取的溶液、膠囊或錠劑形式來遞送藥物。 塔法西塔單抗(10 腫瘤分類2025 mg/kg，每週兩次)、抗CD47抗體(純系B6H12；4 mg/Kg；每週三次；BioXCell；目錄號：BE0019-1；批次號：655117M2)及媒劑(磷酸鹽緩衝鹽水)經腹膜內投與長達四週。 就抗體處理而言，一週投與塔法西塔單抗(10 mg/kg)兩次且一週投與抗CD47(純系B6H12；4 mg/kg；BioXCell；目錄號：BE0019-1；批次號：655117M2)三次。 「 投與」或「 投藥」包括(但不限於)藉由可注射形式，諸如(例如)靜脈內、肌肉內、皮內或皮下途徑或經黏膜途徑，例如以用於吸入之鼻用噴霧或氣溶膠形式或以可攝取之溶液、膠囊或錠劑形式來遞送藥物。
- 「治療有效量」係指足以治癒、減輕或部分地遏制給定疾病或病症(亦即NHL)及其併發症之臨床表現的量。
- 在一個實施例中，兩種先前治療線包括用R-CHOP進行治療。
- 在另一實施例中，該血液癌患者患有復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(rr-DLBCL)且接受一種先前治療線。
- 在另一實施例中，在前3個月每週一次，在隨後3個月每兩週一次且此後每月一次投與抗CD19抗體。
根據活體外分析，測試MOR208(塔法西塔單抗)介導之吞噬作用在CD47/SIRPα阻斷時是否可進一步增強。 在抗體依賴性細胞吞噬作用分析中判定塔法西塔單抗(抗CD19 mAb)與抗CD47(純系B6H12)功能性抗體組合之功效，其中THP-1單核球性細胞株或M1及M2巨噬細胞充當效應細胞。 出於此目的，以下癌細胞株表徵為：三個伯基特淋巴瘤細胞株(Raji、Ramos及Daudi)及一個彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株(SU-DHL-6)。 在此等癌細胞上，量化CD19及CD47抗原表現量( 圖 1)。
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在一特定態樣中，本發明係關於一種藉由以改善12個月無進展存活期及/或12個月總存活期的量向患者投與抗CD19抗體及來那度胺來治療血液癌患者之方法，其中該患者患有非生發中心B細胞型(非GCB) DLBCL。 在一個實施例中，該患者患有非生發中心B細胞型(非GCB) rr-DLBCL。 在一個實施例中，該患者患有非生發中心B細胞型(非GCB) rr-DLBCL且接受至少一種先前治療線，其中該先前治療包含用R-CHOP進行治療。 在一個實施例中，12個月無進展存活率改善至大於70%。
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此等結果與以下結論一致：當用於患者以治療B細胞淋巴瘤時，馬羅單抗及塔法西塔單抗可展示組合功效。 在實施例中，對CD19具有特異性之抗體或抗體片段具有細胞毒活性。 在實施例中，對CD19具有特異性之抗體或抗體片段包含具有ADCC誘導活性之恆定區。 在實施例中，對CD19具有特異性之抗體誘導ADCC。 腫瘤分類 劑量及頻率可視患者中之抗CD47抗體及/或額外藥劑(例如抗CD19抗體)之半衰期而變化。 熟習此項技術者應理解，此類規範將針對例如在抗體片段之使用中、在抗體結合物之使用中、在SIRPα反應劑之使用中、在可溶性CD47肽之使用中等之活性劑分子量加以調整。
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ALL之特徵在於骨髓中惡性且不成熟的白血球(亦稱為淋巴母細胞)之過度產生及不斷增殖。 『急性』係指循環淋巴球(「母細胞」)之未分化、不成熟狀態，且若保持不治療，則疾病進展迅速且預期壽命為數週至數月。 ALL在兒童期為最常見的，其中在4至5歲之發病率為峰值。 每年診斷出少於4,000例病例且死亡率為每年近似1,500人(美國癌症協會，2006；及SEER Cancer Statistics Review)。 如本文中所使用之術語「抗體」係指包含由二硫鍵互連之至少兩個重鏈及兩個輕鏈的蛋白質，其與抗原相互作用。 腫瘤分類 各重鏈由重鏈可變區(在本文中縮寫為VH)及重鏈恆定區組成。
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套組可包括使用阻斷SIRPα-CD47先天免疫檢查點之多肽及對CD19具有特異性之抗體或抗體片段之說明書(例如書面說明書)及包含其之組合物。 在一些實施例中，阻斷SIRPα-CD47先天免疫檢查點之個體多肽為多肽類SIRPα反應劑。 在一些實施例中，多肽類SIRPα反應劑減少一種細胞上之CD47與另一種細胞上之SIRPα之間的相互作用。 如本文所使用之「多肽類SIRPα反應劑」包含通常處於信號序列與跨膜域之間的足夠以可辨識親和力結合CD47之SIRPα部分或其保持結合活性之片段。 合適的SIRPα劑減少(例如，阻斷、阻止等)天然蛋白質SIRPα與CD47之間的相互作用。 SIRPα反應劑將通常包含SIRPα之至少一個域。
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患有三重打擊淋巴瘤(MYC、BCL2及BCL6易位)之患者先前回應於R-CHOP而經歷4.5個月之CR，且在復發之後開始塔法西塔單抗加上來那度胺1個月。 此患者在L-MIND中經歷CR，其中持續緩解＞30個月。 總體而言，兩名患有雙重打擊及三重打擊淋巴瘤之患者及八名患有轉化型淋巴瘤之患者中之七人對療法有反應。
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在另一實施例中，在第1天第一次投藥之後的抗CD19抗體或其抗體片段在前3個月每週一次且至少在隨後3個月每兩週一次投與。 在另一實施例中，該血液癌患者患有彌漫性大B細胞淋巴瘤，其中患者係基於以下排除準則中之一或多者來進行排除： 1. 在第1天給藥前14天內具有以下情況之患者： a. 未停止CD20靶向療法、化學療法、放射療法、研究性抗癌療法或其他淋巴瘤特定療法 b. 先前用CD19靶向療法或IMiDs® (例如，沙立度胺、LEN)進行治療 b. 在簽署知情同意書之前時段≤ 3個月內已經歷ASCT。
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在一些情況下，治療有效劑量係作為兩次或更多次劑量之遞增濃度(即，增加劑量)來投與，其中所有劑量皆為治療劑量，或其中亞治療劑量(或兩次或更多次亞治療劑量)係最初給予且治療劑量係藉由該遞增來達成。 在一些態樣中，抗CD47抗體與B6H12、5F9、8B6或C3競爭結合至CD47。 腫瘤分類2025 在一些態樣中，抗CD47結合至與B6H12、5F9、8B6或C3相同之CD47抗原決定基。 在一些態樣中，抗CD47抗體與B6H12競爭結合至CD47。 在一些態樣中，抗CD47抗體結合至與B6H12相同之CD47抗原決定基。
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在活體外及活體內，當塔法西塔單抗與靶向CD47之抗體組合時觀測顯著增加之抗腫瘤效應。 在停止來那度胺後(根據協定而自第13週期開始或在毒性的情況下更早)，治療引發之不良事件的發病率及嚴重程度在MOR00208單藥療法下減小；在此階段期間，在51名患者中之6名(11.8%)患者中出現3級或4級嗜中性球減少症。 總體來看，與停止來那度胺之後的51名患者中之15名(29.4%)患者相比，在來那度胺停止之前，3級或4級不良事件報導於81名患者中之56名(70.0%)患者中。
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在一個實施例中，待治療群體中之患者患有生發中心B細胞型 腫瘤分類 DLBCL。 CD19為含有兩個胞外免疫球蛋白樣域及外延細胞質尾區之免疫球蛋白超家族中之95 kDa跨膜糖蛋白。 腫瘤分類 蛋白質為pan-B淋巴球表面受體且自前B細胞發育之最早階段開始廣泛表現直至其在最後分化成漿細胞期間下調。 其為B淋巴球譜系特異性的且並不表現於除一些濾泡性樹突狀細胞以外之造血幹細胞及其他免疫細胞上。
在一些其他實施例中，此類淋巴瘤小鼠模型為使用自彌漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或套細胞淋巴瘤衍生之細胞的異種移植模型。 在一些其他實施例中，此類淋巴瘤小鼠模型為使用Raji、RCK8、Toledo、U2932、CA46、JVM-2、Ramos、Daudi或SU-DHL-6細胞之異種移植模型。 腫瘤分類2025 如藉由量測患者中治療性實體之血液含量所指示，間隔亦可為不規律的。 替代地，本發明之治療性實體可作為持續釋放型調配物形式投與，在該情況下使用頻率較低之投藥。
美國專利申請案序列號12/377,251描述了名為4G7 H1.52 Hybrid S239D/I332E/4G7 L1.155之抗體(後來命名為MOR208及塔法西塔單抗)。 術語「 CD19」係指稱為CD19之蛋白質，其具有以下同義詞：B4、B淋巴球抗原CD19、B淋巴球表面抗原B4、CVID3、分化抗原CD19、MGC12802及T細胞表面抗原Leu-12。 如所預期，具有低/中低國際預後指數分數之患者具有比具有中高/高分數之彼等患者更佳的結果：ORR，70.0%對比50.0%；12個月DOR率，86.5%對比50.4%；及12個月OS率，87.0%對比59.9%。 81名患者中之41名(50.6%)患者出現嚴重不良事件，其中研究人員懷疑15/81 (18.5%)係治療相關的；此等患者主要為感染(八名[9.9%])或發熱性嗜中性球減少症(四名[4.9%])。 反應之中值持續時間為21.7個月(95% CI，21.7個月未達到)，且12個月反應率持續時間為71.6% (95% CI，55.1至82.9%)。
