化合物9可在催化劑(諸如4-二甲胺基吡啶)存在下、在合適的溶劑(諸如THF)中與二碳酸二(三級丁)酯( 2O)反應，以提供化合物10。 化合物10可在鹼(諸如K 2CO 3)存在下、在合適的溶劑如(諸MeOH)中去保護，以提供化合物11。 方案9描述式29之化合物的合成，其係式I之化合物，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7係如式I所定義。 化合物5(例如，根據方案2製備)(其中R 1及R 2係如式I所定義)可與化合物27(例如，根據方案8製備)(其中R 3、R 4、R 5、R 6及R 7係如式I所定義且PG係胺保護基(諸如對甲氧基苄基或三級丁氧基羰基))在催化劑(例如，鈀催化劑，例如Pd 2 3及配體(例如，Xantphos))存在下偶合，接著在標準條件下(例如，用TFA)去保護，以提供化合物29。 方案2描述中間物5的合成，其可用於製備式I之化合物，其中R 1及R 2係如式I所定義且L係NH。
本文亦提供用於療法之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 本文亦提供用於治療腫瘤之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 本文亦提供用於抑制與BRAF相關腫瘤相關的轉移之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 腦腫瘤分類 本文亦提供用於抑制BRAF激酶活性之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 本文亦提供用於治療BRAF相關疾病或病症(例如，BRAF相關之腫瘤)之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
化合物3(例如，根據方案1製備)可與具有式NH 2之試劑(其中PG係胺保護基(諸如對甲氧基苄基或三級丁氧基羰基))、在催化劑(諸如鈀催化劑(例如，Pd 2 3))及配體(例如，Xantphos))存在下偶合，以提供化合物4。 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6及R 7與彼等所附接之氮原子一起形成飽和4至6員單環，其隨意地具有為O之第二個環雜原子，其中該環隨意地經1或2個獨立地選自F、-OH、-OCH 3、 -OCHF 2、-OCD 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、 -CH 2OCH 2F、-CH 2OCHF 2、-CH 2OCF 3、-OCF 3、 -OCH 2CH 3、及CN的取代基取代。 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6及R 7與彼等所附接之氮原子一起形成飽和4至6員單環，其隨意地經F取代。 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6及R 7與彼等所附接之氮原子一起形成飽和4至6員單環，其隨意地具有為O之第二個環雜原子，其中該環隨意地經1或2個獨立地選自F、-OH、-OCH 3、 -OCHF 2、-OCD 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、 -CH 2OCH 2F、-CH 2OCHF 2、-CH 2OCF 3、-OCF 3、 -OCH 2CH 3、及CN的取代基取代。 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 6係C1-C6烷基，且 R 7係C1-C6烷基、hetCyc 2或C3-C6環烷基。
- 方案6描述式24之化合物的合成，其可用於製備式I之化合物，其中R 1、R 2、R 3、R 4及R 5係如式I所定義且L係O。
- 本文亦提供一種在需要這種治療之對象中治療BRAF相關腫瘤之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
- 向3-溴-2,4,5-三氟苯胺(3.0 g, 13 mmol)於THF中之溶液中添加DMAP(0.16 g, 1.3 mmol)及 二碳酸二(三級丁)酯(6.7 g, 31 mmol)，並將溶液在環境溫度下攪拌16小時。
- 化合物22可在鹼(諸如Cs 2CO 3)存在下、在溶劑(諸如DMF)中，用具有式R 1X之試劑烷基化，其中R 1係如式I所定義且X係鹵素，以提供化合物23。
- [圖1]繪示結晶形式之-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺形式A之X射線粉末繞射圖。
- 本文亦提供一種式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，如本文所定義，用於製造用於治療BRAF相關疾病或病症的藥物。
- 化合物25可與化合物16在合適的鹼(諸如吡啶)存在下或在三氟甲磺醯亞胺鈣存在下、在有機溶劑(諸如甲苯)中、在高溫下偶合，以提供化合物26。
[圖1]繪示結晶形式之-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺形式A之X射線粉末繞射圖。 方案6描述式24之化合物的合成，其可用於製備式I之化合物，其中R 1、R 2、R 3、R 4及R 5係如式I所定義且L係O。 化合物17(其中R 2係如式I所定義)可與化合物18(其中R 3、R 4及R 5係如式I所定義)在合適的溶劑(諸如DMSO)中、在鹼(諸如Cs 2CO 3)存在下、在高溫下偶合，以提供化合物19。 化合物19可在催化劑(諸如DMAP)存在下、在合適的溶劑(諸如THF)中與 2O反應，以提供化合物20。 化合物20之硝基可在標準硝基還原條件下還原，諸如用Fe及NH 4Cl處理，以提供化合物21。 在高溫下，化合物21可在有機溶劑(諸如EtOH)中與乙酸甲脒環化，以提供化合物22。
本文亦提供一種式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，如本文所定義，用於製造用於治療BRAF相關腫瘤(例如，BRAF相關惡性腫瘤或BRAF相關良性腫瘤)的藥物。 本文亦提供一種式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，如本文所定義，在用於製造抑制與BRAF相關腫瘤相關之轉移的藥物。 腦腫瘤分類 本文亦提供一種式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，如本文所定義，在用於製造抑制BRAF激酶活性的藥物。 腦腫瘤分類2025 本文亦提供一種式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，如本文所定義，用於製造用於治療BRAF相關疾病或病症的藥物。 本文亦提供一種在有需要之對象中治療BRAF相關腫瘤之方法，該方法包含判定腫瘤與BRAF突變有關；及向該對象投予治療有效量之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
本文亦提供一種商業包裝或產品，其包含這種組合作為在有需要的對象中分開或依序使用以治療BRAF相關腫瘤之組合製劑。 本文亦提供治療患有BRAF相關腫瘤的對象之方法，其包括在投予另一種抗癌療法(例如，手術、放射療法及/或另一種抗癌藥物)之前、期間或之後，投予式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 本文亦提供製備式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之方法。 本文亦提供用於治療腫瘤之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係藉由製備如本文所定義之化合物之方法獲得。 除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與本發明所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。
胺11(其中R 3、R 4、R 5、R 6及R 7係如式I所定義)可與磺醯胺氯16(其中R 6及R 7係如式I所定義)在鹼(諸如NaH)存在下、在合適的溶劑(諸如THF)中偶合，以提供化合物27。 方案7描述式26之化合物的合成，其係式I之化合物，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7係如式I所定義且L係NH(例如，根據方案4製備)或O(例如，根據方案6製備)。 化合物25可與化合物16在合適的鹼(諸如吡啶)存在下或在三氟甲磺醯亞胺鈣存在下、在有機溶劑(諸如甲苯)中、在高溫下偶合，以提供化合物26。
理论上，MTIC的抗肿瘤活性主要是通过与鸟嘌呤的第六位氧原子产生主要的烷基化作用，同时也会与鸟嘌呤的第七位氮原子发生次要的附加性烷基化作用，因此随后发生的细胞毒性被认为是与这些异常修复的甲基化合物有关。 其中C d、V、t及C 0分別係檢測濃度(µM)、給藥端體積、培養時間及初始給藥濃度(µM)。 在此檢定中，若滲透率大於8 x 10 -6cm/秒，則化合物定義為具有高滲透率；若滲透率係2 x 10 -6cm/秒至8 x 10 腦腫瘤分類 -6cm/秒，則化合物定義為具有中等滲透率；而若滲透率小於2 x 10 -6cm/秒，則化合物定義為具有低滲透率。 方案8描述化合物27的合成，其可用於製備式I之化合物，其中R 3、R 腦腫瘤分類 4、R 5、R 6及R 7係如式I所定義。
化合物22可在鹼(諸如Cs 2CO 3)存在下、在溶劑(諸如DMF)中，用具有式R 1X之試劑烷基化，其中R 1係如式I所定義且X係鹵素，以提供化合物23。 一種如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造在有需要之對象中治療BRAF相關腫瘤的藥物。 一種包含如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。 方案1描述中間物3(其中X係鹵素)的合成，其可用於製備式I之化合物(其中R 1及R 2係如式I所定義)。 化合物2可在鹼(諸如Cs 2CO 3)存在下、在溶劑(諸如DMF)中，用具有式R 1X之試劑烷基化(其中R 1係如式I所定義且X係鹵素)，以提供化合物3。
用於治療ＢＲＡＦ相關的疾病和病症之化合物 本揭露係關於新穎的喹唑啉酮化合物或其醫藥上可接受之鹽，關於包含此類化合物及鹽的醫藥組成物，以及關於使用此類化合物、鹽及組成物治療對象之異常細胞生長(包括癌症)的方法。 相關申請案之交互參照 腦腫瘤分類 本申請案主張於2020年6月9日提出之美國臨時專利申請案第63/036,522號、於2020年11月20日提出之美國臨時專利申請案第63/116,204號、及於2021年4月16日提出之美國臨時專利申請案第63/175,655號之優先權權益，該等申請案之各者的內容以引用方式全文併入中。 Temozolomide是一个具有抗肿瘤活性，含有咪唑四嗪（imidazotetrazine）环的烷化剂类抗肿瘤药物。 它本身并没有活性，属于前体药物，须在生理水平PH下经非酶途径转化为活性化合物MITC（5-（3-甲基三氮烯-1-基）咪唑-4-酰胺），后者再进一步水解成活性代谢物方能显现抗肿瘤活性。
本文描述用於本發明之方法及材料；亦可使用所屬技術領域中已知的其他合適的方法及材料。 本文所提及之所有出版物、專利申請案、專利、序列、資料庫條目、及其他參考文獻均以全文引用方式併入本文中。 腦腫瘤分類2025 方案3描述中間物11的合成，其可用於製備式I之化合物，其中R 3、R 4及R 5係如式I所定義。 化合物6(其中R 3、R 4及R 腦腫瘤分類2025 5係如式I所定義)可與1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷在強鹼(諸如正丁基鋰)存在下、在合適的溶劑(諸如THF)中、在低溫(例如，-78℃)下反應，以形成1-氮雜-2,5-二矽雜環戊烷化合物7。 化合物7可在例如正丁基鋰或可相提並論之試劑存在下、在合適的溶劑(諸如THF)中與碘反應，以提供化合物8。
- (3-溴-2,4,5-三氟苯基)胺甲酸三級丁酯 步驟A：(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)胺甲酸雙(三級丁)酯之製備。
- 本文亦提供用於抑制BRAF激酶活性之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6及R 7與彼等所附接之氮原子一起形成飽和4至6員單環，其隨意地具有為O之第二個環雜原子，其中該環隨意地經1或2個獨立地選自F、-OH、-OCH 3、 -OCHF 2、-OCD 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、 -CH 2OCH 2F、-CH 2OCHF 2、-CH 2OCF 3、-OCF 3、 -OCH 2CH 3、及CN的取代基取代。
- 本文亦提供治療患有BRAF相關腫瘤的對象之方法，其包括在投予另一種抗癌療法(例如，手術、放射療法及/或另一種抗癌藥物)之前、期間或之後，投予式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
- 方案9描述式29之化合物的合成，其係式I之化合物，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7係如式I所定義。
本文亦提供一種醫藥組成物，其包含式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種醫藥上可接受之載劑。 本文亦提供一種在需要這種治療之對象中治療BRAF相關腫瘤之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之化合物可作為單一藥劑投予或可與其他抗癌療法諸如一或多種獨立地選自一或多種抗癌劑及/或手術及/或放射療法的額外抗癌療法組合投予。 本文亦提供一種在需要這種治療之對象中抑制與BRAF相關腫瘤相關的轉移之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 本文亦提供一種體外或體內抑制BRAF激酶活性之方法，該方法包含使細胞與治療有效量之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。 本文亦提供一種體外或體內抑制細胞增生之方法，該方法包含使細胞與治療有效量之式I、式I-A、式II、式III、式IV、或式V之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。
方案5描述中間物16的合成，其可用於製備式I之化合物，其中R 6及R 7係如式I所定義。 胺14可與硫醯二氯15在鹼(諸如TEA)存在下、在合適的有機溶劑(諸如DCM)中偶合，以提供化合物5。 方案4描述化合物13的合成，該化合物係可用於製備式I之化合物的中間物，其中R 1、R 2、R 腦腫瘤分類 3、R 4及R 5係如式I所定義且L係NH。 化合物5(例如，根據方案2製備)可與化合物11(例如，根據方案3製備)在催化劑(例如，鈀催化劑，例如Pd 2 3)及配體(例如，Xantphos))存在下偶合，接著在標準條件下(例如，用TFA)去保護，以提供化合物13。 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及L係如本文所定義，用於治療BRAF相關疾病和病症，其包括BRAF相關腫瘤。
(3-溴-2,4,5-三氟苯基)胺甲酸三級丁酯 步驟A：(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)胺甲酸雙(三級丁)酯之製備。 向3-溴-2,4,5-三氟苯胺(3.0 g, 13 mmol)於THF中之溶液中添加DMAP(0.16 g, 1.3 mmol)及 二碳酸二(三級丁)酯(6.7 g, 31 mmol)，並將溶液在環境溫度下攪拌16小時。 將反應混合物濃縮，並藉由矽膠層析法(50% DCM/己烷)純化，以給出雙(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)胺甲酸三級丁酯，將其直接用於下一步驟中。 向(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺甲酸雙(三級丁)酯(5.7 g, 13 mmol)於MeOH中之溶液中添加碳酸鉀(2.03 g, 14.7 腦腫瘤分類2025 mmol)，並將反應混合物加熱至65℃達3小時。 將所得固體用水稀釋、攪拌15分鐘，然後過濾、用水潤洗、及乾燥過夜，以給出(3-溴-2,4,5-三氟苯基)胺甲酸三級丁酯(4.15g，95%)。
