主要是 CAR 的專一性不夠，因為癌細胞與正常細胞只有些微差異，為數眾多且活力充沛的殺手 T 細胞，常會錯誤辨認、攻擊到正常細胞。 CAR-T 細胞的「抗藥性、專一性與治療伴隨的副作用，都是未來要克服的難題。」陶秘華補充說。 像免疫系統的巨噬細胞（Macrophage）原本負責活化殺手 T 細胞。 當它吞噬病原體（如細菌或病毒）之後，會變成抗原呈現細胞（Antigen-presenting cell，簡稱APC），會將病原體的殘骸當作可辨識的抗原（Antigen），激活特定的殺手 T 細胞。 而且下次再遭遇同種病原體，免疫系統就能夠快速反應、有效地處理，這是疫苗保護效果的主要原理。
- 树突状细胞中CD5表达的选择性缺失阻止了荷瘤小鼠对ICB治疗的有效反应，导致肿瘤免疫排斥缺陷。
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- 这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统，因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。
- “热”肿瘤（“Hot” tumors）具有携带更多数量的突变或其它基因异常的趋势，而这可以驱使T-细胞到达癌症所在的位置。
- 被称为检查点抑制剂的药物可能会阻塞检查点，这些检查点是帮助阻断和启动免疫应答的蛋白质。
- 當它吞噬病原體（如細菌或病毒）之後，會變成抗原呈現細胞（Antigen-presenting cell，簡稱APC），會將病原體的殘骸當作可辨識的抗原（Antigen），激活特定的殺手 T 細胞。
- 这一平台试验能促使研究人员利用试验所产生的数据来在相同临床试验中推动治疗胰腺癌免疫疗法的开发。
分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号转导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这些恶性生物学行为的发生，从而达到控制肿瘤细胞生长，甚至使肿瘤完全消退的一种全新的治疗模式。 具有较好的分子和细胞的选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。 生物反应调节剂刺激正常细胞产生化学信使（介质），从而提高免疫系统发现和破坏癌细胞的能力。 也许你考虑过这样的问题：为什么免疫系统能抵御很多疾病，却任凭肿瘤在体内生长？ 毕竟，肿瘤中的细胞大多来源于人体自身，免疫系统不会轻易把它们视为异物，因此不会主动对它们展开攻击。
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2018年诺贝尔奖就颁给了这个方向的两位科学家，卡特总统的黑色素瘤治疗也是这方面入手的。 1.2、癌细胞与人体系统之间有复杂的相爱相杀关系：一方面癌细胞需从人体系统中获得支持。 比如通过诱导血管的生长，为自己提供养料和氧气，那么断掉癌细胞的生命支持系统，就能治疗癌症了。 1.1、2015年8月，美国前总统90高龄的卡特被诊断出患上死亡率非常高，几乎无药可治的恶性黑色素瘤，而且已经出现大脑和肝脏的转移，连他自己都觉得生命只剩下几周时间了。 但开始治疗后半年，卡特向全世界宣布，他大脑里的肿瘤奇迹般彻底消失了。 而被动免疫疗法则是借助外源物质发挥抗肿瘤作用，其中会用到单克隆抗体（简称单抗）、淋巴细胞、细胞因子等。
研发人员说，CAR-T疗法同时是细胞疗法、基因疗法和免疫疗法。 作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。 它的问世，颠覆了迄今为止存在的所有形式的癌症治疗（手术，放疗，化疗，靶向，免疫治疗）。
癌症免疫疗法: 细胞因子疗法
虽然一些研究表明没有影响（Horvat et al., 2015），但在治疗的初始给予大剂量类固醇与生存率降低有关（Arbour et al., 2018）。 然而，继续将我们的研究限制在 “基因” 而忽略 癌症免疫疗法2025 癌症免疫疗法 “环境”，将限制我们充分理解人类健康和疾病复杂性的能力。 只有通过对这些外部因素的认识、理解和专门的研究，我们才能描述它们各自及整体对健康的影响 （Vermeulen et al., 2020），包括免疫功能和更具体的抗肿瘤免疫反应。 当考虑影响抗肿瘤免疫应答的阻力时，需全面地考虑肿瘤和患者自身。 肿瘤本身包含多种组分，包括肿瘤细胞及其分泌物、非肿瘤细胞（免疫细胞和基质细胞）以及微生物，所有这些都可能影响肿瘤免疫和对ICB的应答。
- 先天免疫细胞由自然杀伤 细胞、树突状细胞 、单核细胞和巨噬细胞组成。
- 此外，这些微生物可能具有肿瘤类型特异性，因而可能会赋予肿瘤各种独特的功能 （Nejman et al.，2020）。
- 尽管进行了大量临床和转化实验以发现更有效的细胞因子来触发 NK 细胞，但与 NK 细胞和细胞因子相关的研究仍然不成熟。
- 这篇综述总结了过去十年有关免疫检查点抑制剂（ICB）疗效和耐药性的研究进展，描述了不同的免疫检查点和ICB策略，并讨论了在产生ICB耐药的过程中各种宿主内在和外在因素可能发挥的作用，也提供了对ICB毒副作用潜在决定因素的见解。
- 此外，让Setdb1（一种组蛋白甲基转移酶）失活导致这个抗原家族的表达增加和肿瘤细胞的免疫原性（引发阻止肿瘤生长的免疫反应的能力）。
- 比如，激活OX40和CD137，二者均为肿瘤坏死因子（TNF）超家族共刺激受体，能导致T细胞活化、增殖和存活；单独靶向或抑制OX40或CD137的单克隆抗体不但疗效不佳，而且可能促进肝脏毒性。
在接受抗PD-1治疗的癌症患者中，未受益于该治疗的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平较高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞耗竭的潜在关联（Chen et al., 2018）。 循环PD-L1+EVs水平可以反映肿瘤和免疫系统之间的动态互作，可能成为有前景的预测ICB应答的生物标志物。 在癌症的发生和发展过程中，肿瘤不断进化并可能呈现出各种机制来逃避肿瘤免疫监视及抑制抗肿瘤免疫反应。 在生理条件下，免疫检查点分子调控免疫系统，在感染或其它威胁成功缓解后减弱免疫反应。
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本期《南模讲坛》栏目，我们非常荣幸邀请到南模生物研发部经理贺宪飞博士做客南模生物直播间，同大家介绍新型肿瘤免疫疗法与人源化动物模型在临床前药物评价中的案例介绍。 通过本次公益分享，我们期待与更多学者和抗体药物研发者进行学术交流，促进该研究领域的共同进步。 但由于人类与动物之间，基因、蛋白、免疫系统及生理状况都有显著差异，利用野生型动物进行肿瘤免疫疗法临床前实验得到的结果往往不能适用于人体。
癌症免疫疗法: 肿瘤免疫治疗
然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。 宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。 未来的研究有必要了解这些因素的个体和集体作用，并将有助于开发新的诊断、预后和治疗策略，以解决目前与ICB相关的局限性，改善癌症患者的预后。
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值得注意的是，奈米癌症疫苗跟一般疫苗不一樣，不是預防疾病，而是防止「復發」，所以無法製造大眾通用的疫苗。 癌症免疫疗法2025 以 B 癌症免疫疗法2025 型肝炎疫苗為例，每個人接觸的病毒都一樣，所以疫苗成分也一樣；但以癌症來說，每個人癌細胞的基因突變不一樣，奈米癌症疫苗必須等到病患發病後，再為病患量身打造。 癌症發展到晚期，可能會轉移到身體任何部位，即使當下看似痊癒，復發的案例不在少數。
癌症免疫疗法: 健康
这些研究大多处于初始阶段，但据报道，经过化疗的无法切除的NSCLC患者和TNBC患者接受抗PD-L1抗体治疗后的总体生存率均有所提高 （Schmid et al., 2020; West et al., 2019）。 通过在临床前和临床做出努力来确定不同肿瘤类型的最佳治疗计划和剂量，有助于进一步扩大该治疗策略的获益人群。 一些临床试验评估了抗血管生成疗法与ICB联合治疗的益处，并已证明与ICB单独治疗相比，免疫抑制特征的患者肿瘤中免疫细胞浸润增加，预后得以改善（Hodi et al., 2014; McDermott et al., 2018）。 迄今为止，FDA已批准贝伐单抗（抗血管生成药物）联合阿替利珠单抗（PD-L1抗体）治疗未接受系统治疗的不可切除或转移性肝癌患者（Finn et al., 2020）。
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此外，肿瘤遗传异常可促进自身抗原高于正常水平表达，或在正常生理条件下缺乏这些抗原的位置表达。 肿瘤组织中新生抗原和异常自身抗原的表达可吸引T细胞消除肿瘤细胞，进一步诱导免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤免疫反应。 因此，肿瘤突变负荷（TMB）量化为肿瘤基因组编码区各种突变的总数，已被用作确定肿瘤抗原性和阐释对免疫检查点抑制剂的应答或耐受性的标准。 黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，这些肿瘤通常由于环境的因素导致DNA损伤使得突变数量增加，从而对ICB表现出更强的应答（Yarchoan et al., 癌症免疫疗法 2017）。 与无临床获益组的黑色素瘤患者相比，对伊匹木单抗和曲美木单抗（CTLA-4抗体）有持久应答的黑色素瘤患者TMB更高（Snyder et al., 2014; Van Allen et al., 2015）。 在过去十年中，一项重要的临床观察表明：系统性免疫激活不一定能导致癌症消退，特别是在实体瘤中。
癌症免疫疗法: 经修饰的 T 细胞
近年来，肿瘤消失、末期疾病得到缓解的惊人故事不断传来——都有可靠数据作为支持——迅速成长中的免疫疗法吸引了人们的极大兴趣，以及数十亿美元的投资。 制药公司、慈善家和美国政府的“癌症登月计划”项目都在这项疗法的研发上大举投资。 癌症免疫疗法2025 在以结合物药物（conjugate drugs）为代表的药物中，单克隆抗体与化疗（chemotherapy）药物结合。 这赋予了抗体直接将化疗药物付诸于癌细胞上的能力，最大化地发挥化疗的作用。
癌症免疫疗法: 癌症人生：我们用免疫疗法抗癌
这意味着，在细胞外囊泡应用于疾病治疗的产业化赛道上，中国科学家已率先完成这一生物技术的基础研究和临床转化，并启动其产业化，将这项具有原始创新能力的生物技术应用于恶性肿瘤这一疑难杂症的治疗，为中国临床界提供了一项新的治疗方案。 在实验室中，研究人员制造了大量完全相同（单克隆）合成抗体，并将其注入到癌症患者体内。 单克隆抗体作为检查点抑制剂来封锁诸如CTLA-4、PD-1和PD-L1的检查点蛋白质。 它们的功能是通过与点缀在细胞表面上的特异蛋白质（暨抗原，antigens）结合，从而识别出外来的入侵者。 在单克隆抗体和抗原结合后，抗体招募免疫系统的其它细胞和物质，一同攻击外来细胞。
