在這種情況下，接受腫瘤內施用劑量的化合物A的腫瘤可以是原發性腫瘤或繼發性腫瘤。 在另一個實施方案中，化合物A與CTLA4抑制劑聯合給藥以治療腫瘤內給藥不易接近的腫瘤。 在另一個實施方案中，化合物A與PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑聯合給藥，以治療通過腫瘤內給藥不易接近的腫瘤。
在一些實施方案中，癌症對在缺少化合物A的情況下施用時的免疫檢查點抑制劑的治療具有抗性。 在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑抑制PD-L1和PD-1之間的相互作用。 例如，免疫檢查點抑制劑可以是PD-L1的拮抗劑(例如，PD-L1抗體)或PD-1的拮抗劑(例如，PD-1抗體)。
- 化合物A可以在遠離不能接近的腫瘤的組織中經腫瘤內施用，以便誘導遠位效應。
- 在一些實施方案中，在給定週期中可以以比維持劑量小3至8倍的量施用引發劑量。
- 施用1.0毫克/千克/天(在此之前施用0.1mg/kg的引發劑量)或0.6mg/kg(沒有引發劑量)的每週3次劑量是耐受的。
- 在大多數情況下，用細胞毒性化學療法和靶向激酶抑制劑治療導致出現耐藥性腫瘤克隆和隨後的腫瘤進展和轉移。
- 在一些實施方案中，將藥物組合物施用於有需要的哺乳動物。
- 數字表示使用雙因素ANOVA(方差分析)獲得的每個比較組之間的p值。
在一個實施方案中，本公開提供了治療或預防人類癌症患者中的轉移的方法，其包括將治療有效量的化合物A與一種或多種免疫檢查點抑制劑組合施用於該患者。 在某些實施方案中，在開始施用化合物A之前，患者已經經歷了至少一個用一種或多種免疫檢查點抑制劑治療的週期。 在某些實施方案中，在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前或同時施用化合物A。 在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。 在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是CTLA4抑制劑。 在其他實施方案中，在施用CTLA4抑制劑和PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑之前或同時施用化合物A。
化合物A可以腫瘤內或系統施用，包括皮下、肌肉內或靜脈內施用。 在一些實施方案中，在指定施用的所述週期的日子，化合物A可以以50μg至6,500μg範圍內的劑量施用。 在一些實施方案中，在所述週期的指定施用的日子，化合物A可以以100μg至3,000μg範圍內的劑量施用。 在一些實施方案中，在指定施用的所述週期的日子，化合物A可以以100μg至1,200μg範圍內的劑量施用。 在多種同系腫瘤模型中，在每個測試劑量水平下與單獨的化合物A相比，PD-L1抗體與化合物A的組合顯示出更高的功效。 化合物A的施用恢復了幾種類型的同系腫瘤中對PD-L1抗體的響應性，否則這些同系腫瘤對免疫檢查點抑制劑是無響應的。
促炎細胞因子和趨化因子MCP-1和IP-10的水平的變化表明炎性反應，其到給藥後24小時消退。 通過化合物A平均Cmax、AUC0-2、AUC0-8和AUC0-24值評估的暴露通常隨着劑量水平在II期第1天從0.3增加至3毫克/千克/天而增加，並且通常是劑量成比例的。 在猴中0.3毫克/千克/天的多劑量後未觀察到化合物A的蓄積。 一般而言，化合物A平均Cmax、AUC0-2、AUC0-8和AUC0-24值的性別差異小於2倍。 在另一個實施方案中，給藥週期包括在治療週期的第1天施用引發劑量的化合物A，然後在給藥方案的第8天和第22天施用維持劑量化合物A(即，每兩週給藥)。
圖9顯示了化合物A對AG104A纖維肉瘤的遠位效應。 在腫瘤接種後第5天、第8天、第11天和第15天，在右脅腹(原發性)用化合物A經腫瘤內處理在左脅腹和右脅腹均攜帶AG104A腫瘤的C3B6F1小鼠(N＝8)。 圖9的圖C顯示了圖A中腫瘤生長數據的統計分析。 圖9的圖D顯示了B圖中腫瘤生長數據的統計分析。
在低劑量下，發現的特徵在於與化合物A的MOA相關的藥理學變化。 隨着劑量的增加，變化可表徵爲“誇張的”藥理學，其通常定義爲與化合物A的MOA相關的預期變化，但大於影響治療反應所需的反應。 在GLP大鼠研究中，在10和30mg/kg的高劑量組中觀察到死亡率。 死亡歸因於與化合物A介導的炎症反應一致的肺水腫，其遠遠超出誇張的藥理學並引起嚴重毒性。 可以使用超過一種的給藥方案向患者施用化合物A。 在第一週期中施用的化合物A的個體劑量可以相同或不同於後續週期中施用的劑量。
如實施例9和圖10中所示，通過施用免疫檢查點抑制劑也增強了化合物A減少或消除轉移的能力。 腳癌2025 同樣，如實施例8和圖9中所示，通過施用免疫檢查點抑制劑增強了通過在原發性腫瘤部位施用化合物A所證明的遠位效應。 因此，化合物A和免疫檢查點抑制劑的組合在治療晚期腫瘤，特別是轉移性腫瘤或已經在機體的繼發器官中建立的腫瘤中特別有效。 癌症的不可觸及的出現可以是對於腫瘤內施用而言不能容易地接近的腫瘤塊或發展性轉移。 在具體實施方案中，如下所討論，化合物A與免疫檢查點抑制劑組合施用。
在某些實施方案中，患者已經經歷了至少一個用一種或多種免疫檢查點抑制劑治療的週期。 特別而言，對於已獲商業批准的免疫檢查點抑制劑(例如，PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑)，患者經歷了至少一個根據免疫檢查點抑制劑的批准標籤的給藥週期。 在一些實施方案中，在施用化合物A之前，患者已經經歷了2至20個用免疫檢查點抑制劑治療的週期。 在一些實施方案中，在疾病穩定後，將化合物A施用於正經歷免疫檢查點抑制劑療法的癌症患者。 在一些實施方案中，在患者的癌症已經生長用免疫檢查點抑制劑難治之後，向該癌症患者施用化合物A。 對於具有穩定的疾病或已經生長對免疫檢查點抑制劑療法無響應的腫瘤的患者，仍然可以在化合物A的治療開始後向患者施用免疫檢查點抑制劑。
在首次接觸治療的動物中3mg/kg劑量不耐受，並且導致在給藥的1天內發病率或死亡的臨牀觀察。 腳癌 該發現與化合物A介導的炎症反應一致，該炎症反應被認爲是死亡的可能原因。 存在IL-12、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和IFNγ水平散發性增加。 然而，這些變化一般在性別之間不一致，不是劑量依賴性的，並且具有小的量級，因此被認爲僅與化合物A潛在相關。
- 如本申請中所述的實施例中所示，化合物A和免疫檢查點抑制劑的組合能夠協同起作用以治療用免疫檢查點抑制劑單一療法難治的癌症。
- 如果在腫瘤從組織擴散到機體的其他部分之前施用，則化合物A還可以防止轉移的形成。
- 在本公開的一些實施方案中，化合物A可與免疫檢查點抑制劑組合以治療對免疫檢查點療法具有抗性或難治性的癌症。
- 在第0天，雌性C57BL6小鼠(每組5只)在其脅腹皮下植入106的B16F10黑素瘤細胞。
- 圖9顯示了化合物A對AG104A纖維肉瘤的遠位效應。
在某些實施方案中，癌症選自前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、頭頸癌和腎癌。 在一些實施方案中，癌症選自黑素瘤、結腸癌、乳腺癌和肺癌。 如本申請中所述，在此類難治性或無響應性腫瘤中，化合物A可與免疫檢查點抑制劑療法協同作用以產生強效抗腫瘤反應。 圖5顯示了皮下施用化合物A對AG104LD纖維肉瘤的作用。 在第4天、第7天、第11天、第14天、第18天和第21天，用抗PDL1抗體、化合物A或二者的組合處理攜帶AG104LD纖維肉瘤的B6C3F1小鼠組。
圖8的圖F顯示了圖E中小鼠存活數據的統計分析。 總之，≥3.0mg/kg化合物A的給藥在首次接受治療的動物中是不耐受的，並導致急性發病和/或死亡，其歸因於肺水腫。 水腫與炎性相關的病理學和化合物A作用方式的誇大藥理學一致。 施用1.0毫克/千克/天(在此之前施用0.1mg/kg的引發劑量)或0.6mg/kg(沒有引發劑量)的每週3次劑量是耐受的。
在0.15mg/kg(或3微克/小鼠)和0.5mg/kg(或10微克/小鼠)的劑量下，原發性腫瘤和遠處腫瘤二者中的腫瘤生長均被抑制，並且存活顯著延長。 在其它實施方案中，在患者接受免疫檢查點抑制劑(例如，PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑)之前，將化合物A施用於該癌症患者。 例如，在接受免疫檢查點抑制劑之前，如本申請中所公開的，患者可以接受1至10個給藥週期的化合物A。 在一些此類實施方案中，在開始施用免疫檢查點抑制劑之後繼續化合物A的施用。
在一些實施方案中，在給藥週期過程中可以以比維持劑量小約50倍的劑量遞送引發劑量。 在一些實施方案中，在給藥週期過程中可以以比維持劑量小約100倍的劑量遞送引發劑量。 化合物A和一種或多種抗癌劑的組合可以在單一藥物組合物中一起給藥。 或者，化合物A和一種或多種抗癌劑可以單獨配製。
在其他此類實施方案中，當開始施用免疫檢查點抑制劑時，將停止施用免疫檢查點抑制劑。 例如，化合物A可以靜脈內、肌肉內或皮下施用於癌症患者。 藥物動力學研究(參見實施例1)顯示了在皮下或腫瘤內施用後化合物A是高度生物可利用的。 此外，化合物A的系統利用度可以部分地解釋化合物A對縮小遠處腫瘤和根除轉移的作用。
因此，在一方面，本公開提供了治療受試者的癌症的方法，其包括施用包含藥學上可接受量的化合物A的藥物組合物。 在另一方面，本公開提供了治療受試者的癌症的方法，其包括施用包含藥學上可接受量的化合物A的藥物組合物。 腳癌 腳癌 在一些實施方案中，將藥物組合物施用於有需要的哺乳動物。 在具體實施方案中，將藥物組合物施用於有需要的人類患者。 圖10顯示了使用B16黑素瘤肺轉移小鼠模型化合物A對腫瘤轉移的影響。
因此，可以施用組合療法而不會在患者中引起有害炎症反應，當作爲單一療法使用時較高劑量的化合物A可能引起該有害炎症反應。 近年來，通過圍繞免疫介導的腫瘤破壞的激活的替代方法已經獲得了顯著的成功。 免疫系統在保護人類和動物抵抗癌症中起着關鍵作用。 抗腫瘤作用受激活抗腫瘤免疫的正因子和抑制免疫系統的負因子控制。 腳癌2025 抑制抗腫瘤免疫的負因子包括免疫檢查點蛋白，如細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)、程序性細胞死亡-1(PD-1)和程序性死亡配體1(PD-L1)。
在雄性和雌性二者中在給藥後1.5小時、3小時和6小時注意到TNFα水平升高。 僅在雄性中注意到略微較高的IP-10的給藥前水平，但在給藥後1.5小時、3小時和6小時未觀察到IP-10水平增加。 這些研究中的一般發現與化合物A的作用機制有關，並且可以分類爲炎性反應，其特徵在於STING依賴性基因產物(包括1型幹擾素和促炎細胞因子)的劑量相關性增加。 細胞因子水平顯示在前3-6小時內增加，在大多數情況下到6-24小時恢復到基線。 先天免疫應答的特徵在於這些因子的產生的自我調節/調整。
注射後15分鐘檢測化合物A，在5-15mM的範圍內，並且在施用後1小時降低至低於檢測限的水平。 化合物A的Cmax在施用途徑之間沒有顯著差異(圖1，圖A)。 在給藥後3小時血液中檢測到高水平的IFNβ，並且該水平隨時間緩慢地降低；在給藥後12小時，IFNβ水平接近BLOQ(圖1，圖B)。
在其他實施方案中，化合物A的維持劑量可以以100-1,200μg範圍內的劑量施用於癌症患者。 在第0天，雌性C57BL6小鼠(每組5只)在其脅腹皮下植入106的B16F10黑素瘤細胞。 在第6天，測量腫瘤並將小鼠重新分組，使得每組具有相似的平均腫瘤體積(～70mm3)。 每2-3天測量了腫瘤體積，並每天監測了小鼠存活。 化合物A劑量水平的遞增耐受，直到3.0毫克/千克/劑，發現限於體溫升高和IFNα、IL-6和TNFα細胞因子水平升高。 在給藥後3、6和12小時測量了IFNα、TNFα和IL-6水平。
在這些實施方案中的某些實施方案中，癌症患者在施用化合物A時繼續接受連續週期的免疫檢查點抑制療法。 在一方面，本公開提供了預防人類癌症患者中的轉移的方法，其包括向該患者施用治療有效量的化合物A。 例如，在特定實施方案中，化合物A可以皮下、肌內或靜脈內施用。 在一方面，本公開提供了治療人類癌症患者中的轉移的方法，其包括向該患者施用治療有效量的化合物A。
圖7顯示了腫瘤內施用化合物A對4T1腫瘤的影響。 在第5天、第8天、第11天和第15天，用抗PDL1抗體、化合物A或二者的組合處理攜帶4T1腫瘤的BALB/c小鼠組。 圖6顯示腫瘤內施用化合物A對LL2腫瘤的影響。 在第5天、第10天、第14天和第17天，用抗PDL1抗體、化合物A或二者的組合處理攜帶LL2腫瘤的C57BL6小鼠組。 在免疫感受態小鼠的同系腫瘤模型中進行了化合物A的抗腫瘤功效研究。
圖10的圖A顯示了原發性腫瘤隨時間的生長曲線。 圖10的圖B顯示了A中腫瘤生長數據的統計分析。 圖10的圖C顯示了顯示所有組中顯示肺轉移的圖像。 右側兩個圖顯示了代表所選處理組的肺的放大圖像。
在一些實施方案中，在給定週期中可以以比維持劑量小3至5倍的量施用引發劑量。 在一些實施方案中，在給定週期中可以以比維持劑量小3至8倍的量施用引發劑量。 腳癌 腳癌2025 在一些實施方案中，在給定週期中可以以比維持劑量小4至8倍的量施用引發劑量。 腳癌 在另一個實施方案中，給藥週期包括在四周給藥方案的第1天和第15天(即，每兩週)施用化合物A。 隨後的週期可以依賴於相同的給藥方案或不同的給藥方案。
