本發明的放射標記材料可包含放射性金屬同位素(舉例來說，用於治療用途的Y-90)與放射標記聚合物及/或固定劑(舉例來說，用於成像用途的以I-123碘化的單寧酸)的組合。 舉例來說，本發明的固定劑是能夠將重要和臨牀有用的鎵同位素，Ga-67 (用於SPECT成像)以及 Ga-68 (用於PET成像)與聚合物結合。 因此，輻射的位置能使用SPECT或使用從光子發射做成的閃爍成像來確認，其使用伽瑪攝影以偵測來自放射性同位素的輻射。 正子放射斷層掃描是較近期的核醫學影像方法，其提供較SPECT優異的成像解析度且也逐漸變得較普遍使用。 本發明的放射標記材料可包含放射性金屬同位素(舉例來說， 用於治療的用途的Y-90)與放射標記固定劑(舉例來說，用於成像的用途之以I-123碘化的單寧酸)的組合。 特別是，固定劑能夠結合最適的成像同位素(像是用於SPECT及/或PET)和最適的治療同位素(像是軟或硬貝他源)於一材料內。
表3顯示在如實施例2內所提到的步驟裡被固定在微球上的初始同位素負載的百分比。 也顯示在微球製備上浸出測試的結果，其步驟6之後執行7天。 在本測試中，高壓滅菌的微球被旋轉沈澱，重新懸浮於0.15M氯化鈉中，且離心和上清液內活性的測量之前於室溫下培養30分鐘。
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聚合物也可以其他臨牀上有用的非金屬同位素放射標記，像是被鹵化，以提供成像及/或治療。 優選地，聚合物可被放射標記以提供SPECT 及/或 PET成像。 舉例來說，聚合物可使用同位素如I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18與At-211放射標記。 聚合物微球尺寸應適當，以提供在器官的微血管網的有限直徑的積存。 微球優選地具有2和200微米之間、在10至50微米之間、高達35微米或在25至35微米之間的中值粒徑。 含有放射性核素微球的範例在美國專利申請號11/192,299內被描述。
- 特別地，聚四氟乙烯、膨體聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚醯胺、聚苯乙烯和鐵氟龍可用作為本發明中的聚合物。
- 雖然有作為黑墨形式的單寧酸鐵的歷史資料，且對於作為藥品之單寧酸鉍，在現代醫學中，單寧酸與現用作為放射同位素的金屬陽離子的反應還是鮮為人知。
- 本申請案主張於2013年7月1日申請之美國專利申請案件號碼61/841,921之優先權，其全部內容於此併入作為交互參照。
- 含有放射性核素微球的範例在美國專利申請號11/192,299內被描述。
本發明的優選組合包括Ga-67 (SPECT成像) 與Lu-177 (貝他治療)； Ga-67 (SPECT 成像)與Y-90 (貝他治療)；以及 Ga-68 (PET成像)與 Y-90 (貝他治療)。 此相對長的半衰期是優點，因為在放射性元素內有明顯活性的損耗之前，放射標記材料的製成和對病患的施藥之間有更多有效的時間，從而導致較低的相關成本。 在一實施例，聚合物是具有介於2至200微米之間的中值粒徑的顆粒微球的形式。 放射性核素在裝置上不完整的滯留可能造成放射性核素在到達標靶器官之前滲入健康、非癌化的組織。 因此期望盡可能地具有對輻射的劑量的最大控制，以優先於健康器官地遞送輻射至標靶器官。 鉍離子立即形成鮮奶油狀沉澱物；鐵離子立即形成重藍黑色膠體，以及釔離子起先並無明顯的變化，但3分鐘之內形成灰色混濁膠體。
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表2顯示如實施例2內所提到的步驟裡被固定在微球上的初始同位素負載的百分比。 也顯示在微球製備上浸出測試的結果，其在步驟6之後執行7天。 在本測試中，高壓滅菌的微球旋轉沈澱，重新懸浮於0.15M氯化鈉中，且在離心和上清液內活性的測量之前於室溫下培養30分鐘。 選擇性體內放射治療(Selective Internal Radiation Therapy，SIRT)包含透過導管將聚合物微球給藥進入供應至標靶器官的血液供應中，因而針對性地提供直接對腫瘤體內放射治療。 這提供了優點在於輻射是優選地以緩慢且連續的方式遞送至標靶器官。 其亦可能使用合適的藥物操控血液供應，以增加對標靶器官(而非周圍健康組織)的輻射程度。
單光子放射斷層掃描成像(Single-photon emission computed tomography，SPECT)為使用伽瑪射線之核醫學斷層成像技術，且其能夠提供真實3D資訊。 由於同位素的伽瑪射線，可能看到放射標記材料已經聚集在病患身體內的哪裡。 舉例來說，樹脂基的”SIR-spheres®” (SIR-spheres®是 Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd的註冊商標)微球攜帶90Y同位素並且使用於SIRT。 90Y是非常適合用於貝他輻射治療，因為腫瘤細胞在1至2mm的輻射線內被殺死。 制動輻射成像(其係使用當在貝他衰變的期間產生的顆粒被在組織內其他帶電顆粒偏轉的時候，藉由減速度和後續的動力學損耗產生的光子)並不是非常精確，因為其成像非同位素實際位置的真正表示，並提供差的解析度圖像。
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一種放射標記材料，其包含： 一聚合物； 一放射性同位素；以及 一固定劑； 其中該固定劑能夠固定該放射性同位素在該聚合物之上且/或在該聚合物內，以及其中該固定劑是包含一供電子基團的一巨分子。 本發明進一步提供針對癌症的治療的方法，該方法包括施以根據本發明和如上所述的有效量的放射標記材料予需要其的病患。 本發明的放射性材料可包含至少兩個放射性同位素的組合以能夠成像及/或治療。 放射性同位素的組合可選自Ga-68與Lu-177；Ga-67與Y-90； 腎惡性腫瘤 Ga-68與Y-90；In-111與Y-90；Tl-201與Y-90；Lu-177與Y-90以及Ga-67與Tb-161。
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本發明的固定劑能夠固定一或多個放射性元素於聚合物上，其各產生不同程度和類型(像是伽瑪和貝他輻射) 腎惡性腫瘤 的輻射且具有不同的半衰期。 腎惡性腫瘤2025 因此，本發明的放射標記材料可包括放射性同位素以能夠成像(像是藉由SPECT或PET)及/或使放射性同位素能夠治療。 因此，相同的聚合物顆粒可被用於調查成像程序(即，如同「模擬」顆粒)和治療程序。
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在一實施例，成像包括SPECT成像，及/或PET成像。 在一實施例，放射標記為I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18及/或 At-211。 在一實施例，用於成像的聚合物及/或固定劑是以I-123放射標記，且放射性同位素是用於治療的Y-90。 以下表3顯示以醫學上重要的Y-90同位素之微球的放射標記，其使用放射化學分級Y-90氯化物溶液(Perkin-Elmer公司)作為同位素源。 Y-90被固定在聚苯乙烯磺酸鹽微球上(50 mg; Sirtex)，在如實施例2內所述，其使用單寧酸(西格瑪-奧格里奇)作為固定物。
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一種放射標記材料之用途，其中該放射標記材料是如申請專利範圍第1項至第30項之任一項，且該放射標記材料是用於癌症的治療用藥的製造及/或輻射成像。 一種使用一固定劑以固定一放射性同位素於一聚合物上或內之用途，其中該固定劑、該放射性同位素以及該聚合物是如申請專利範圍第1項至第30項之任一項所述。 如申請專利範圍第28項所述之放射標記材料，其中該非放射性載體金屬是Fe以能夠MRI成像及/或該非放射性載體金屬是Bi以能夠X-射線相比成像。 如申請專利範圍第26項或第27項所述之放射標記材料，其中該非放射性載體金屬能夠MRI成像及/或X-射線相比成像。 如前述申請專利範圍任一項所述之放射標記材料，其中該聚合物是具有介於2至200微米之間的中值粒徑的一顆粒微球的形式。 如申請專利範圍第6項所述之放射標記材料，其中該合成聚合物是一陽離子交換樹脂，其包含硫酸鹽、磺酸鹽、羧酸鹽以及磷酸鹽的至少一個。
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固定劑優選地是包括供電子基團的巨分子，像是含有雜原子O、N、 S和P的基團。 如前申請專利範圍任一項所述之放射標記材料，其中該放射性同位素是Ga-67、In-111、Lu-177、Tl-201、或 Y-90。 本發明也提供固定劑以固定放射性同位素於聚合物上或聚合物內的用途，其中固定劑、放射性同位素和聚合物如上所述。 固定劑在酸的pH值作用，以使得放射性同位素不被聚合物陰離子基團替換。
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正子放射同位素也能被使用於和CT結合以提供標記的醫療裝置的解剖學分佈的3D成像。 在本發明的第三態樣，提供固定劑的使用以固定放射性同位素於聚合物上或聚合物內，其中固定劑、放射性同位素以及聚合物是根據本發明之第一態樣。 在一實施例，供電子基團包括O、N、S和P的至少一個。 在一實施例，固定劑是選自單寧、單寧酸、以及茶黃素-3-五倍子酸鹽。 在一實施例，合成聚合物是陽離子交換樹脂，其包含硫酸鹽、磺酸鹽、羧酸鹽以及磷酸鹽的至少一個。 本發明係關於放射標記材料的製備，像是用於醫療應用的放射標記的聚合物。
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另外，固定劑使放射性同位素能在暴露於血液之後，在pH4至7的範圍被維持在聚合物上，以及被維持於活體內。 本發明之放射性同位素也包括過渡金屬，像是Lu-177 腎惡性腫瘤 (見表四)、Y-90 (見表三)、Cu-64、Cu-67與Tb-161。 放射性材料的局部施用可被使用作為對癌症的治療，且特別是對於不能被手術治療的癌症。 放射性材料被整合入直接植入癌症內的裝置裡，像是微粒子、種子和導線。
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特別是，本發明係關於在局部和標靶放射治療中、以及放射性成像中的放射材料的用途。 注意的是在來自無添加FeCl3所製作的聚合物微球的放射性同位素的活體內有微小的洩漏，相比於有添加FeCl3所製作的聚合物微球上的放射性同位素標記的明顯殘留。 表7內的結果顯示雖然聚苯乙烯磺酸鹽微球能有效地於低pH下結合金屬陽離子，金屬離子在增加的電解質濃度和較高溫度時，無法穩定地結合且維持可交換性。 此不允許其經由高壓滅菌滅菌或作為局部輻射的穩定源而被使用在活體內。 在洗滌根據實施例2中之步驟1之聚苯乙烯磺酸鹽微球(50 mg；Sirtex)之後，微球在步驟2添加 Ga-67溶液(3.5 mL)之前被1.0 M HCl (1.0 mL)酸化。
特別地，聚四氟乙烯、膨體聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚醯胺、聚苯乙烯和鐵氟龍可用作為本發明中的聚合物。 本發明之合適的多酚固定劑包括單寧、單寧酸和茶黃素-3-五倍子酸鹽(theaflavin-3-gallate)。 如用於本申請案中，單數形式「一」、「一」和「該」包括涉及複數，除非本文另有明確說明。 舉例來說，語詞「一放射同位素」也包括複數個放射同位素。 放射性元素通常具有短半衰期，且放射性材料的製造與對病患的施用之間的過渡時間可造成活性的明顯損耗。 這反過來導致對醫院和病患來說，與放射性材料的製造與移置相關的高成本。
優選地，合成聚合物是含有陰離子取代基團的陽離子交換樹脂，像是硫酸鹽、磺酸鹽、羧酸鹽以及磷酸鹽，以結合至陽離子放射性金屬同位素。 正子放射斷層掃描(Positron emission tomography，PET)是產生3D圖像並較傳統SPECT成像具有高敏感性的核醫學成像技術。 系統偵測被引入身體裡的正子發射放射性核種(追蹤物)間接發射的伽瑪射線對。 腎惡性腫瘤2025 身體內的追蹤物濃度的3D成像接著被電腦分析建構，且該3D圖像通常藉由在相同掃描期間，於相同機器內，於病患上執行的CT X-射線掃描的輔助來完成。
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如先前所描述的，本發明的固定劑大幅地防止浸出，且所以一旦微球到達標靶器官，合適的輻射會被遞送至該腫瘤。 腎惡性腫瘤2025 用字「包括」的變型，像是「包括」和「包含」，具有相應地變化的意思。 如此，舉例來說，包括聚合物、放射性同位素和固定劑的放射標記材料可僅含有聚合物、放射性同位素和固定劑或可包括一或更多附加的成分(例如，載體金屬)。 如申請專利範圍第1項至第22項之任一項所述之放射標記材料，其中用於成像的該聚合物及/或該固定劑是以I-123放射性標記，且該放射性同位素是用於治療的Y-90。
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因此本發明的目的在於提供克服上述問題之用於治療癌症的一種放射性標記材料。 特別是，期望發展治療性微球的後續器官分佈可被更準確地預測的一種方法。 進一步，如果治療性微球被施用，理想的是具有用於確定在患者身體中輻射暴露的確切部位的可靠方法，以確定治療的有效性及對未來治療的必要性。 為瞭解決差成像的問題，「模擬 腎惡性腫瘤2025 」微粒可被施加至治病患以作為在任何治療的微球被施用之前的調查程序。 模擬微球具有與治療的微球相似的中值粒徑但由與治療的微球相異的材料組成，且可以Tc-99m標記， Tc-99m適於伽瑪成像技術。
因此，輻射是否已經成功地傳遞到標靶器官和到甚麼程度是難以確認的。 如申請專利範圍第9項至第11項之任一項所述之放射標記材料，其中該顆粒微球具有25至35微米的中值粒徑。 如前述申請專利範圍任一項所述之放射標記材料，其中該固定劑是選自單寧、單寧酸、以及茶黃素-3-五倍子酸鹽。 特別是，聚合物可以碘的同位素碘化，其提供放射治療(I-131及I-132；I-131可被使用於貝他治療)及/或SPECT成像(I-123與I-131)。 優選地，合成聚合物是微球、種子、支架、導管、導線、或晶片的形式。 支架可與用於血管內近程放射治療的放射同位素一起使用，以防止在短的手術後期間再癒合，在其中支架包括放射同位素以抑制平滑肌肉細胞的增殖。
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特別地，優選的放射性同位素包括Ga-67、Ga-68、Y-90、In-111及Tl-201。 更優選地，放射性同位素為Ga-67(見表一和二)及In-111(見表五)。 特別地，本發明之放射性同位素包括那些在週期表第13族的元素(硼族元素)，其包括Ga(見表一和二)、In(見表五)和Tl(見表六)。 以下詳細的描述足夠詳細地傳達本發明之示例性實施例，以使得本領域普通技術人員能夠實踐本發明。
如前述申請專利範圍任一項所述之放射標記材料，其包含至少兩個該放射性同位素的組合以能夠成像及/或治療。 同位素被固定的聚苯乙烯磺酸鹽微球上， 在如實施例2內所描述，其使用非放射性三氯化鎵作為載體以及單寧酸作為固定物。 表6顯示在整個程序的每個步驟被固定在微球上的初始同位素負載的百分比。 同位素被固定在聚苯乙烯磺酸鹽微球上 ，如實施例2內所描述，其使用非放射性三氯化鎵作為載體以及單寧酸作為固定物。 表5顯示在整個程序的每個步驟被固定在微球上的初始同位素負載的百分比。
